Vinflunín v liečbe metastatického urotelového karcinómu po progresii na gemcitabíne s cisplatinou – kazuistika

MUDr. Patrik Palacka, PhD., MPH, MBA, doc. MUDr. Michal Mego, PhD., MUDr. Jana Obertová, PhD., MUDr. Štefánia Lišková, doc. MUDr. Jozef Mardiak, CSc., mim. prof.
II. onkologická klinika LF UK v Bratislave a NOÚ, Bratislava

Úvod: Od roku 2010 je vinflunín (VFL) v monoterapii indikovaný do druhej línie liečby lokálne pokročilého a metastatického urotelového karcinómu (MUC) pacientov s ECOG 0-1 na základe výsledkov fázy III. štúdie, ktorá ukázala zlepšenie prežívania oproti samotnej podpornej terapii.
Cieľ: Prezentovať prípad pacienta s MUC liečeného VFL, ktorý dosiahol parciálnu remisiu choroby a neskôr dlhodobú stabilizáciu.
Výsledky: Pacient s MUC liečený VFL v druhej línii dosiahol po 4 cykloch liečby parciálnu remisiu choroby v pľúcach a neskôr dlhodobú stabilizáciu s prežívaním 16 mesiacov od začiatku terapie. Tolerancia VFL zo strany pacienta bola vynikajúca bez zaznamenanej toxicity stupňa 3 a viac.
Záver: Monoterapiu vinflunínom považujeme v súčasnosti za štandardnú druholíniovú liečbu pacientov s lokálne pokročilým a MUC v dobrom výkonnostnom stave (ECOG 0 a 1) v SR s akceptovateľnou toxicitou.
Kľúčové slová: metastatický urotelový karcinóm, vinflunín, štandardná liečba, parciálna remisia, prežívanie.

Vinflunine in the metastatic urothelial carcinoma treatment after disease progression on gemcitabine with cisplatin – case-report
Introduction: Vinflunine (VFL) was approved for the second-line treatment of patients with locally advanced and metastatic urothelial cancers (MUC) with ECOG 0-1 by EMEA (European Medicines Agency) in 2010 on the basis of phase III study that showed the improvement of survival in comparison to the best supportive care.
Objective: To present the case-report of a patient with MUC treated with VFL in the second-line who reached a partial remission and later long-term stabilization of the disease.
Results: The MUC patient treated with VFL in the second-line reached the partial remission in his lungs and later a long-term stabilization of the disease with survival 16 months from the start of treatment. His tolerance was very good, no toxicity grade 3 or more was noted.
Conclusion: By the authors, VFL monotherapy is currently considered to be the standard second-line treatment of patients with locally advanced and MUC in a good performance status (ECOG 0 a 1) in Slovakia. Its toxicity ia acceptable.
Key words: metastatic urothelial cancer, vinflunine, standard treatment, partial remission, survival.

Úvod
Nádory močového mechúra v SR tvorili v roku 2005 u mužov počtom 511 celkom 3,9 % všetkých malígnych tumorov (na porovnanie v ČR sa diagnostikovalo 1 827 prípadov – 5 %), štandardizovaná
incidencia predstavovala 15,0/100 000 (v ČR 22,4/100 000). Mortalita u mužov v SR dosiahla hodnotu 5,37/100 000 (191 prípadov), v ČR 5,9/100 000 (celkový počet prípadov 507). V SR aj ČR možno zaznamenať pomalý, avšak trvalý vzostup incidencie aj mortality v priebehu troch desaťročí, pri mortalite možno v posledných rokoch pozorovať tendenciu k stabilizácii (1). Za štandardnú prvolíniovú liečbu lokálne pokročilého a metastatického urotelového karcinómu (MUC) močového mechúra možno považovať režim MVAC (metotrexát, vinblastín, doxorubicín, cisplatina) (2, 3). Dávkovo-denzný MVAC s aplikáciou rastových faktorov vo fáze III. štúdie signifikantne zvýšil percento kompletných odpovedí a zlepšil prežívania bez progresie, ale medián celkového prežívania sa zlepšil iba štatisticky nevýznamne (4, 5). Vo fáze III. štúdie porovnávali MVAC s režimom GC (gemcitabína cisplatina) (6). Štúdia ukázala noninferioritu GC s podobným percentom dosiahnutých odpovedí (49 % oproti 46 %), rovnakým časom do progresie ochorenia (7,4 mesiaca) a podobným mediánom celkového prežívania (13,8 oproti 14,8 mesiaca). Pacienti liečení kombináciou GC mali menej často toxicity stupňa 3 a 4. Päť rokov po randomizácii prežívalo porovnateľné percento pacientov ( 15 % oproti 13 %) (7). Na základe porovnateľnej účinnosti a lepšieho toxického profilu považujú v súčasnosti mnohé pracoviská režim GC za štandardnú prvolíniovú liečbu lokálne pokročilého a MUC.

Tabuľka 1. Prehľad klinických štúdií s monoterapiou v druhej línii u pacientov s lokálne pokročilými a MUC

Štúdia Režim Fáza n RR TTP mesiace Medián prežívania
Lorusso 1998 gemcitabín II 35 23 % 3,8 5
Albers 2002 gemcitabín II 30 11 % 4,9 8,7
Vaughn2002 paklitaxel II 31 10 % 2,2 7,2
Pronzato1997 ifosfamid II 20 5 % NR NR
Witte 1997 ifosfamid II 56 20 % 2,5 5,5
McCaffrey 1997 docetaxel II 20 13 % NR 9
Sweeney2006 pemetrexed II 47 28 % 2,9 9,6
Dreicer 2007 epotilon B II 45 12 % 2,7* 8
Bellmunt 2009 vinflunín II 370 9 % 3,0* 6,9

Vysvetlivky: MUC – metastatický urotelový karcinóm, n – počet pacientov, RR – objektívne odpovede, TPP – čas do progresie choroby

Pre druhú líniu liečby lokálne pokročilých a MUC až donedávna neexistoval terapeutický štandardný prístup. V monoterapii sa vo fáze II štúdií (tabuľka 1) skúšali viaceré lieky (gemcitabín, paklitaxel, ifosfamid, docetaxel, pemetrexed, epotilon B) s objektívnymi odpoveďami (RR) v intervale od 5 % (ifosfamid) do 28 % (pemetrexed), časom do progresie (TTP) od 2,2 mesiaca (paklitaxel) do 4,9 mesiaca (gemcitabín) a mediánom prežívania (OS) od 5 mesiacov (gemcitabín) do 9,6 mesiaca (pemetrexed). Vzhľadom na uvedené výsledky pri monoterapii bola snaha zvýšiť RR a predĺžiť OS dvoj- až trojkombináciou rôznych cytostatík (tabuľka 2). Najväčší RR bol dosiahnutý kombináciou gemcitabínu s paklitaxelom (60 %), súčasne pri uvedenej kombinácii cytostatík bol najdlhší aj medián prežívania.

Vinflunín (VFL) je treťogeneračný vinka alkaloid, ktorý inhibuje mikrotubuly s nízkou afinitou k tubulínu, na ktorý sa reverzibilne viaže. Predpokladom klinického skúšania vinflunínu bola vysoká antitumorózna aktivita v podmienkach in vivo. Vo fáze III štúdie (8) randomizovali 370 platinou predliečených pacientov do ramena vinflunín oproti best supportive care (BSC), pričom zaznamenali 9 % objektívnych odpovedí a signifikantné zlepšenie celkového prežívania, ktoré bolo 6,9 mesiaca v ramene VFL + BSC v porovnaní s 4,3 mesiacmi pri samotnej BSC (p = 0,0403). Percento kontroly choroby (DCR) bolo v ramene VFL s BSC 41,1 % oproti 24,8 % pre BSC (p = 0,0024), medián prežívania bez progresie choroby (mPFS) 3,0 mesiace (VFL + BSC v porovnaní s 1,5 mesiaca pre BSC (p = 0,0012). Veľkou výhodou VFL je predpovedateľná, akceptovateľná a manažovateľná toxicita najmä neutropénia (50 %), anémia (19 %), únava (19 %), konstipácia (16 %) a febrilná neutropénia (6 %) a žiadna kumulovateľná toxicita.
Cieľom kazuistiky je prezentovať prípad pacienta s MUC liečeného VFL v druhej línii, ktorý dosiahol parciálnu remisiu choroby a neskôr dlhodobú stabilizáciu s prežívaním 16 mesiacov od začiatku liečby.

Prípad pacienta

V auguste u 60-ročného pacienta M. V. urológ realizoval TUR (transuretrálnu resekciu) močového mechúra s histologickým záverom svalovinu-infiltrujúci urotelový karcinóm močového mechúra pT2b, stupeň 3, high grade. V rámci stagingu vykonané CT (počítačová tomografia) vyšetrenie 3. septembra 2010 s nálezom metastáz (mts) v pľúcach, paravezikálna a paraaortálna lymfadenopatia LAP (26 mm), metastatické postihnutie kostí v oblasti L2, L4, L5 a pravej bedrovej kosti.

Tabuľka 2. Prehľad klinických štúdií (kombinované režimy) v druhej línii u pacientov s lokálne pokročilými a MUC

Štúdia Režim n RR Medián prežívania
Krege 2001 docetaxel/ifosfamid 22 25 % 4
Lin 2007 gem/ifosfamid 23 22 % 4,8
Bellmunt 2002 MTX/paklitaxel 20 32 % 5
Sternberg 2001 gem/paklitaxel 41 60 % 14,4
Fechner 2006 gem/gaklitaxel 27 44 % 13
Vaishampayan 2005 paklitaxel/karboplatina 44 16 % 6
Pagliaro 2002 ifos/gem/cisplatina 49 41 % NR
Chen 2004 gem/doc/karboplatina 20 45 % NR
Tu 1995 paklitaxel/cis/MTX 25 40 % NR

Vysvetlivky: MUC – metastatický urotelový karcinóm, n – počet pacientov, RR – objektívne odpovede, gem – gemcitabín, MTX – metotrexát, ifos – ifosfamid, cis – cisplatina, doc – docetaxel

Stav bol uzatvorený ako IV. klinické štádium, následne sa u pacienta indikovala chemoterapia (vzhľadom na absenciu
bolesti externá rádioterapia (EXRT) toho času indikovaná nebola) v kombinácii s bisfosfonátom pamidronátom v dávke 90 mg i. v. raz za štyri týždne. V prvej línii bol pacient liečený od septembra
2010 do januára 2011 šiestimi cyklami gemcitabínu 1 000 mg/m2 deň 1 a 8 s cisplatinou v dávke 75 mg/m2 deň 1 (nový cyklus liečby deň 22), pričom sme zaznamenali efekt parciálnej remisie choroby
po 3 cykloch GC. Tolerancia liečby bola dobrá, z nežiaducich účinkov sa vyskytli iba neutropénia a hepatotoxicita stupňa 2, neurotoxicita stupeň 1, toxicity stupňa 3 a viac sme nezaznamenali. Po šiestich cykloch GC bol pacient observovaný.
Na restagingovom CT vyšetrení z 28. apríla 2011 (obrázok 1) sme zachytili progresiu choroby v pľúcach. Vzhľadom na vynikajúci celkový výkonnostný stav (Karnofského index 100 %, ECOG 0) bol do druhej línie indikovaný VFL v 100 % dávke. Pacient dostal 14 cyklov VFL v období od 27. júna 2011 do 2. augusta 2012 v dávke 320 mg/m2 d1, nový cyklus liečby deň 22. Po 4 cykloch sme CT zaznamenali CT parciálnu remisiu v pľúcach (-31 %, obrázok 2), po 8 cykloch stabilizáciu choroby a napokon po 14 cykloch progresiu v pľúcach, hepare a mäkkých tkanivách. Z nežiaducich účinkov sme zaznamenali obstipáciu stupňa 2 po prvých dvoch podaniach VFL, ktorá trvala približne 7 dní a reagovala na bežnú symptomatickú terapiu.
Najväčším klinickým problémom pacienta po progresii na VFL boli opuchy dolných končatín v dôsledku útlaku lymfatických ciest patologickou LAP v oblasti malej panvy, čo bolo dôvodom na indikovanie EXRT na uvedenú
oblasť v TD 20 Gy, ktorú absolvoval v októbri 2012. Po ukončení EXRT sa u pacienta objavila nová neurologická symptomatológia (diploopia, bolesti hlavy, vracanie), pričom CT CNS (centrálny nervový systém) potvrdilo mnohopočetné mts postihnutie. 29. októbra 2012 pacient počas hospitalizácie na II. onkologickej klinike Lekárskej fakulty UK a NOÚ v Bratislave exitoval za príznakov a znakov centrálneho zlyhania. Celkové prežívanie od stanovenia diagnózy bolo 26 mesiacov, prežívanie od začiatku liečby VFL 16 mesiacov.

Diskusia

Fáza III štúdie (8) predstavuje jedinú randomizovanú fázu III s pacientmi s lokálne pokročilými alebo MUC po progresii na platinovom deriváte s dosiahnutým levelom dôkazu I B, na základe čoho EMA (European Medicines Agency) liek zaregistrovala v roku 2010. Oponenti Bellmuntovej štúdie (8) najčastejšie argumentujú tým, že zlepšenie prežívania o 2,6 mesiaca bolo síce zo štatistického hľadiska významné, avšak z klinického hľadiska ho nemožno považovať
za relevantné. To bol súčasne dôvod, pre ktorý FDA (US Food and Drug Administration) v tejto indikácii nikdy nepristúpila k registrácii vinflunínu, ktorý zostáva „iba“ európskym štandardom v liečbe urotelových karcinómov.
Pri analýze výsledkov štúdie boli použité prognostické faktory z roku 2010 (9): hodnoty hemoglobínu viac ako 10 g/dl, neprítomnosť hepatálnych metastáz a výkonnostný stav ECOG 0-1. Otázkou však zostáva, či uvedené prognostické faktory sú optimálne na hodnotenie efektu niektorých nových liekov vrátane vinflunínu. Analýza 179 pacientov aspoň s jednou merateľnou cieľovou léziou totiž ukázala, že pacienti s ≥ 10 % zmenšením tumoru mali signifikantne dlhší medián OS ako pacienti s < 10 %: 11,3 oproti 6,9 mesiaca (p = 0,0224). Malé zmenšenie tumoru (≥ 10 %) pri liečbe vinflunínom sa premietlo do zlepšenia prežívania (8). Zmenšenie SLD (súčet diametrov cieľových lézií) o 10 % teda predstavuje optimálny včasný prediktor prežívania pacientov liečených vinflunínom pre platina refraktérny urotelový karcinóm. ≥ 10 % zníženie SLD pri prvom kontrolnom CT je zrejme lepším včasným prediktorom výsledku ako kritériá RECIST, avšak táto skutočnosť sa ešte bude musieť potvrdiť v nasledujúcich klinických štúdiách.

Záver
Predložená kazuistika demonštruje prípad pacienta s MUC liečeného VFL v druhej línii po progresii na GC, ktorý dosiahol parciálnu remisiu choroby v pľúcach po 4 cykloch a neskôr dlhodobú stabilizáciu s prežívaním 16 mesiacov od začiatku liečby. Tolerancia liečby zo strany pacienta bola vynikajúca. Monoterapiu vinflunínom považujeme v súčasnosti na Slovensku za štandardnú druholíniovú liečbu pacientov s lokálne pokročilým a MUC v dobrom výkonnostnom stave (ECOG 0 a 1). Ak pacienti nespĺňajú indikačné kritériá, na základe fázy II štúdií (tabuľka 1) sa prikláňame k monoterapii paklitaxelom. V prípade zlého výkonnostného stavu pacienta alebo ak pacient odmieta ďalšiu systémovú terapiu, rozumnú alternatívu predstavuje BSC. Táto práca je súčasťou grantovej úlohy VEGA 1/0614/12.

Literatúra
1. Ondrušová M, Ondruš D. Vybrané ukazovatele epidemiológie zhubných nádorov obličiek a močového mechúra v SR a ČR. Onkológia (Bratisl.) 2010; 5(5): 244–247.
2. Logothetis CJ, Dexeus FH, Finn L, et al. A prospective randomized trial comparing MVAC and CISCA chemotherapy for patients with metastatic urothelial tumors. J Clin Oncol 1990; 8: 1050.
3. Loehrer PJ Sr, Einhorn LH, Elson PJ, et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 1992; 10: 1066.
4. Sternberg CN, de Mulder PH, Schornagel JH, et al. Randomized phase III trial of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) chemotherapy and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor versus classic MVAC in advanced urothelial tract tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol no. 30924. J Clin Oncol 2001; 19: 2638.
5. Sternberg CN, de Mulder P, Schornagel JH, et al. Seven year update of an EORTC phase III trial of high-dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC in advanced urothelial tract tumours. Eur J Cancer 2006; 42: 50.
6. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000; 18: 3068.
7. von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 4602.
8. Bellmunt J, Théodore C, Demkov T, et al. Phase III trial of vinfl unine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009; 27: 4454. 9. Bellmunt J, Choueiri TK, Fougeray R, et al. Prognostic factors in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract experiencing treatment failure with platinum-containing regimens. J Clin Oncol 2010; 28: 1850.


MUDr. Patrik Palacka, PhD., MPH, MBA
II. onkologická klinika LF UK a NOÚ
Klenová 1, 833 10 Bratislava
Táto e-mailová adresa je chránená pred spamovacími robotmi. Na jej zobrazenie potrebujete mať nainštalovaný JavaScript.

 

Celý článok vo formáte pdf

Ďakujeme za dary 2% pre občianske združenie OncoReSearch, č.ú.: (SK89 1111 0000 0014 4981 9002) IČO: 422 686 99

Tí, ktorí podávavajú daňové priznaje k dani z prijímov, nájdu možnosť darovať 2 % dane priamo v tlačive daňového priznania v oddiely XII - VYHLÁSENIE o poukázaní podielu zaplatenej dane z príjmov fyzickej osoby podľa § 50 zákona.

Vyhlásenie o poukázaní podielu zaplatenej dane z príjmov fyzickej osoby